CAMBRIDGE, Massachusetts — Quando Sharif Tabebordbar nasceu, em 1986, seu pai, Jafar, então com 32 anos, já apresentava sintomas de uma doença muscular degenerativa. A síndrome misteriosa viria a definir a vida de Sharif.
Jafar Tabebordbar ainda conseguia andar na faixa dos 30 anos, mas mancava e perdia o equilíbrio com frequência. Então, ele perdeu a capacidade de dirigir. Quando chegou aos 50 anos, Jafar ainda conseguia usar ambas as mãos. Agora, tem de apoiar uma na outra.
Ninguém conseguiu responder as perguntas que assolaram Sharif e seu irmão mais novo, Shayan: que doença era essa? Eles também desenvolveriam os sintomas do pai?
Enquanto crescia e assistia a condição do pai se deteriorar gradualmente, Sharif prometeu a si mesmo que resolveria esse mistério e encontraria a cura. Sua busca o levou a um doutorado em biologia do desenvolvimento e regenerativa, aos mais competitivos graus da pesquisa médica acadêmica e a uma descoberta, publicada em setembro pela revista científica Cell, que poderia transformar a terapia genética — o campo da medicina que corrige defeitos genéticos — para quase todas as doenças musculares degenerativas. Isso inclui distrofias musculares que afetam cerca de 100 mil pessoas nos Estados Unidos, de acordo com a Associação para Distrofia Muscular.
Cientistas usam com frequência vírus desativados chamados vírus adeno-associados, ou VAA, para levar a terapia genética às células. Mas células musculares danificadas, com as que afligem o pai de Sharif, são difíceis de tratar. Quarenta por cento do corpo humano é composto de músculos. Para levar o vírus àquelas células específicas, os pesquisadores têm de usar doses enormes de medicação. A maioria dos vírus acaba no fígado das pessoas, prejudicando e por vezes até matando os pacientes. Testes foram suspensos pelos pesquisadores.
Sharif conseguiu desenvolver vírus que vão diretamente para os músculos — bem poucos acabam no fígado. A descoberta poderia possibilitar tratamentos com uma fração da dosagem necessária anteriormente e sem os efeitos colaterais negativos.
Jeffrey Chamberlain, que estuda terapias para doenças musculares na Universidade de Washington e não se envolveu na pesquisa de Sharif, afirmou que o novo método “poderia levar a um próximo nível”, acrescentando que o mesmo método poderia permitir também que pesquisadores conseguissem direcionar de maneira acurada tratamentos para qualquer tecido no corpo humano, incluindo células cerebrais, que apenas recentemente passaram a ser consideradas alvos para terapia genética.
Francis Collins, diretor dos Institutos Nacionais de Saúde, que ajudaram a financiar o estudo, afirmou em um post de blog que essa pesquisa tem “potencial de mirar outros órgãos”, portanto “provavelmente possibilitará o tratamento de uma ampla gama de síndromes genéticas”.
Pesquisa vital
O pequeno escritório de Sharif no Instituto Broad tem uma porta de vidro que se abre diretamente para sua bancada de laboratório. O ambiente não é aconchegante. Não há nenhuma foto nas paredes, nenhuma estante de livros, nenhum papel esparramado pelo balcão branco que lhe serve de mesa de trabalho. Até a lousa branca está limpa. Lá, alimentado por cafeína, ele trabalha normalmente 14 horas diárias, exceto nos dias que joga futebol com um grupo do MIT.
“Ele é incrivelmente produtivo e incrivelmente eficiente”, afirmou Amy Wagers, que foi orientadora de Sharif em seu PhD e atua como professora e catedrática no departamento de pesquisa em biologia de células-tronco e regenerativa de Harvard. “Ele trabalha o tempo inteiro e tem essa incrível paixão e incrível dedicação. E isso é contagiante, se espalha para todos em volta dele. É uma verdadeira habilidade — de ter uma percepção superior e ser capaz de comunicá-la.”
Sharif vive com a mulher em Cambridge, Massachusetts. Ele gosta de cozinhar pratos de culinária persa e recebe mais de dez amigos com banquetes em seu pequeno apartamento todos dos dias de Ação de Graças. Enquanto trabalha em sua bancada de laboratório, ele ouve música persa, podcasts ou audiolivros. Ele é fã de biografias e citou uma passagem que considerou profunda na autobiografia de um de seus heróis, o jogador de futebol inglês Michael Owen.
Owen escreveu que, quando soube que tinha sido eleito o melhor jogador do ano na Europa, ficou sem palavras. “Tudo o que eu queria fazer era marcar o próximo gol, fazer a próxima goleada, levantar o próximo troféu”, escreveu Owen. “Olhando para trás, fui implacável sobre esse assunto e não tenho dúvidas de que essa atitude foi crucial para o meu sucesso.”
“É exatamente assim que eu sou”, afirmou Sharif. “É impressionante que só chegamos a isso agora” — ele estala os dedos — “precisamos trabalhar. Qual é o próximo passo?” Sharif nasceu em Shiraz, no Irã, e se mudou para Rasht quando tinha 9 anos.
Com base em suas notas em uma avaliação nacional, foi aprovado em uma escola de ensino médio que compõe a Organização Nacional para o Desenvolvimento de Talentos Especiais do país. Lá, motivado pela determinação de ajudar o pai, ele colocou o foco nas ciências biológicas. Sua mãe, Tahereh Fallah, que quis ser médica mas não conseguiu dar seguimento à sua educação no Irã, estimulou Sharif e o irmão a atingir excelência e celebrava seus sucessos.
O mais sortudo entre os sem sorte
Depois do ensino médio, Sharif decidiu ser um entre os oito ou dez estudantes do país aprovados em um programa de aceleração acadêmica da Universidade de Teerã. Essa graduação leva a bacharelado, mestrado e doutorado em apenas nove anos.
“Era o meu sonho”, afirmou ele. “Tive de estudar muito mesmo para aquele exame — inglês, árabe, ciências.” Valeu a pena — ele ficou em sétimo lugar, entre 1,3 milhão de candidatos.
Na Universidade de Teerã, Sharif se formou em biotecnologia. Depois de quatro anos e meio, obteve mestrado e se candidatou para programas de PhD das melhores universidades do mundo em pesquisas sobre distrofias musculares, na esperança de que isso o levaria a uma descoberta que pudesse ajudar o pai. Sharif acabou no laboratório de Wagers, em Harvard.
Por todo esse tempo, a mesma questão o pergeguiu: qual é a causa da doença de seu pai? Quando Jafar foi a Harvard para a cerimônia de graduação do filho, em 2016, Sharif aproveitou a oportunidade para sequenciar seus genes e tentar resolver o mistério. Nenhuma mutação foi encontrada. “Como isso é possível?”, questionou-se Sharif.
Testes mais detalhados e sofisticados finalmente revelaram a resposta: o pai dele era portador de uma síndrome genética extraordinariamente rara, a distrofia muscular facioscapulohumeral, ou FSHD, que afeta de uma a 10 pessoas a cada 100 mil. Isso não é causado por mutações em genes. É causado, em vez disso, por mutações em regiões entre os genes, que resultam na excreção de uma toxina que mata células musculares.
Para o horror de Sharif, ele soube que tinha uma chance de 50% de herdar a mutação de seu pai. Se tivesse herdado, ficaria doente. Ele foi testado por um amigo, que lhe telefonou para contar o resultado.
Sharif herdou a mutação, mas — surpreendentemente — ficou faltando no gene mutante o último pedaço do DNA tóxico, o que evitou que ele adoecesse.
“Você é o mais sortudo dos desafortunados”, lhe disse o amigo, segundo recordou-se Sharif. No laboratório de Wagers, Sharif pesquisava tratamentos para distrofia muscular usando o sistema CRISPR, a técnica de edição genética. Ele tentou usar VAA para transportar as enzimas CRISPR para células musculares onde elas poderiam corrigir a mutação. Como seus antecessores, ele descobriu que isso não é tão simples.
Em 2004, Chamberlain, da Universidade de Washington, relatou que VAA foram capazes de transportar terapia genética para músculos de ratos. Mas o tratamento exigia “doses astronômicas” de vírus desativados, recordou-se Chamberlain.
“Com essas doses tão altas, ficamos à mercê de outros problemas”, afirmou Chamberlain, pois o fígado fica sobrecarregado.
Apesar do risco das doses altas de VAA, testes clínicos com terapia genética são realizados em crianças com doenças musculares. Seus corpos menores conseguem suportar dosagens mais baixas, que contêm menos vírus.
A terapia genética com VAA foi aprovada para uma doença muscular fatal, a atrofia muscular espinhal. “É uma doença horrível”, afirmou Mark Kay, pesquisador de terapia genética de Stanford. Mesmo com as dosagens infantis, algumas crianças morreram vítimas do medicamento que deveria salvá-las.
“Mas se não as tratamos elas morrem da doença”, afirmou Kay. O projeto de Sharif em Harvard também sofreu com o problema das altas dosagens. Apesar de ter conseguido corrigir distrofias musculares em ratos — um feito relatado por outros dois laboratórios ao mesmo tempo —isso não garantia que a terapia genética funcionaria em humanos. Espécies diferentes — e até mesmo raças diferentes de ratos — podem reagir de maneira diferente a uma mesma terapia genética. E as doses de VAA eram perigosamente altas.
Uma doença como a do pai de Sharif é especialmente difícil de tratar. As distrofias musculares mais comuns são causadas por mutações que deixam os pacientes sem uma proteína específica. A terapia genética tem de repor essa proteína em algumas células musculares, mas não todas.
A doença que aflige o pai de Sharif envolve uma substância tóxica produzida por cerca de 1% das células musculares, que depois se espalha para as fibras musculares. Para livrar os músculos dessa toxina, a terapia genética tem de chegar a todas as células musculares. “A dificuldade é muito maior”, afirmou Sharif.
Uma chance
Depois de se formar em Harvard, Sharif achou que teria a chance de desenvolver uma terapia genética para tratar distrofia muscular numa empresa de biotecnologia. Mas depois de aproximadamente um ano, a empresa reuniu todos os funcionários para comunicar-lhes que haveria uma reorganização e que o programa para distrofia muscular seria cancelado. Sharif soube que tinha de ir para outro lugar.
Ele conseguiu emprego na laboratório de Pardis Sabeti, no Instituto Broad, e estabeleceu um plano de trabalho. Sua intenção era provocar mutações em milhões de vírus e isolar aqueles que iam quase que exclusivamente para os músculos.
O resultado foi o que ele esperava — vírus que se abrigam em músculos de ratos e também de macacos, o que torna muito mais provável que eles funcionem da mesma maneira nas pessoas.
Como cientistas bem sabem, a maioria dos experimentos fracassa antes de funcionar, e esse trabalho mal começou. “Faço 100 experimentos, e 95 não funcionam”, afirmou Sharif. Mas ele afirmou que esse caráter é exigido de um cientista. “O que tenho na cabeça é: ‘isso não vai funcionar’; o deixa a gente muito paciente.”
Chamberlain afirmou que, com todo o trabalho pré-clínico que Sharif realizou, os novos vírus logo poderão ser usados em testes clínicos, daqui a seis meses ou um ano.
Atualmente, Sharif avançou para um próximo passo. Ele passou a vida na academia, exceto por uma breve passagem pelo setor da biotecnologia, mas decidiu que agora quer desenvolver novas drogas. Cerca de um ano atrás, ele cofundou uma empresa de medicamentos chamada Kate Therapeutics, que terá foco em terapia genética para doenças musculares, e trabalhará nisso na próxima fase de sua carreira.
Sharif espera que seu trabalho poupe as pessoas de sofrimento. Mesmo assim, o destino de seu pai ficou pendente. Jafar Tabebordbar passou do ponto em que ainda seria possível ajudá-lo. “Ele nasceu cedo demais”, afirmou o filho. / TRADUÇÃO DE GUILHERME RUSSO
